ایده کارآیی لیگاند به عنوان معیاری برای مقایسه نقوش هتروسیکلیک جدید همیشه من را مجذوب خود کرده است. وقتی هتروسیل ها با عناصر مهار کووالانسی برگشت پذیر ترکیب می شوند، چیزها به ویژه جالب می شوند. Taunton و همکارانش در مقاله خود در سال 2013 در JACS مجموعه‌ای از مهارکننده‌های کووالانسی برگشت‌پذیر کینازهای خانواده MSK/RSK را توصیف کردند که حاوی باقی‌مانده سیستئین غیرکاتالیستی نزدیک به محل فعال است. در واقع، C436 تنها در 11 کیناز از 518 کیناز انسانی یافت می‌شود (بنابراین دلایلی برای دنبال کردن این سیستئین وجود دارد). قطعات آکریل آمید شرح داده شده در مقاله تاونتون بعداً برای ایجاد مهارکننده‌های قوی کیناز مورد استفاده قرار گرفتند، که بر این واقعیت تأکید دارد که کارایی لیگاند قطعات کووالانسی برگشت‌پذیر برای توضیح بیشتر کافی است. در زیر نمایی را می بینید که من با استفاده از PyMol ایجاد کردم، که نشان می دهد چگونه داربست ایندازول بازدارنده آکریل آمید، الگوی پیوند هیدروژنی مورد انتظار را با ناحیه لولا تشکیل می دهد. نویسندگان اشاره می‌کنند که هسته ایندازول فراتر از T493 دروازه‌بان گسترش نمی‌یابد. جالب توجه است، آشکار شدن قطعه ایندازول / ترکیب اضافی RSK2 با گوانیدینیم-HCl منجر به بازیابی کمی قطعه شد، که نشان می‌دهد پیوند کووالانسی به صورت برگشت‌پذیر تشکیل شده است. جالب است که ببینیم آیا سطوح خوبی از تمایز جنبشی را می توان با مهارکننده های کووالانسی برگشت پذیر به دست آورد یا خیر. از دیدگاه من، یکی از جالب‌ترین درس‌های ارائه‌شده توسط این مطالعه این است که قدرت صرفاً توسط انرژی آزاد تشکیل پیوند کووالانسی هدایت نمی‌شود.

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja401221b