همانطور که بیشتر و بیشتر به غربالگری مبتنی بر قطعه با استفاده از کریستالوگرافی پروتئین/مولکول های کوچک می پردازم، ایده هایی در مورد روشی منطقی برای ساخت الیگومرهای خطی هتروسیکل ها ایجاد کرده ام. در پست های بعدی من چیزهای بیشتری در مورد آن وجود خواهد داشت. اما در ابتدا، برخی افراد ممکن است بپرسند: «چی؟ شما؟ به فضیلت ترکیبات خطی با علاقه دیرینه خود به ماکروسیکل ها فکر می کنید؟ چه خبره؟” خوب به من گوش کن من پیشنهاد نمی کنم که برخی از حلقه های مبتنی بر پپتید مورد علاقه خود را رها کنیم. به هیچ وجه، ما کاملاً به معامله پپتید حلقوی متعهد هستیم و در کنار آنها خواهیم بود.

با گفتن این موضوع (همانطور که لری دیوید از «شوق خود را محدود کنید» می‌گوید – آن را بررسی کنید: http://www.youtube.com/watch?v=ENHVQ2gslp8)، مواردی وجود دارد که باید در مورد نحوه طراحی خود در نظر بگیرید. مولکول ها برای تعامل با اهداف پروتئینی در اینجا چیزی است که در جلسه آزمایشگاهم 2 روز پیش ذکر کردم: ما به اندازه کافی به آنتالپی فکر نمی کنیم. این به یک دلیل خوب اتفاق می افتد: این یک مهره سخت تر است. تاریخچه کشف دارو به ما می گوید که اولین و اغلب واضح ترین کاری که در تلاش برای ساخت مولکولی که به طور انتخابی با یک هدف پروتئینی برهمکنش می کند، در نظر گرفتن آنتروپی است. البته ماکروسیکلت ها دروازه ای برای رفع این مشکل فراهم می کنند. محققان معمولاً یک لیگاند پپتیدی را در نظر می گیرند، چرخش یا مارپیچ بتا مورد علاقه خود را شناسایی می کنند (در مورد پپتیدهای منگنه شده فکر می کنند)، و سپس به ساخت یک نسخه چرخه ای می روند که امیدواریم اپی توپ خم شده را خلاصه کند. اما نگاهی به چگونگی تکامل مواد مخدر در یک کلاس خاص در طول سال ها بیندازید. من مقاله زیر را پیشنهاد می کنم:

http://www.nature.com/nrd/journal/v9/n1/abs/nrd3054.html.

کنجکاو است، اینطور نیست؟ شکل 1 نشان می دهد (و تا حد زیادی) که سهم آنتروپیک (که مبنای افکار غریزی ما در مورد ساخت ماکروسیکل ها را تشکیل می دهد) در آغاز، زمانی که اولین مولکول ها در یک کلاس مشخص در حال کشف و توسعه هستند، غالب است. پس از مدتی، پیچیدگی افزایش می یابد و می توانید ببینید که چگونه سهم آنتالپی “رشد می کند”. دلیل اصلی این است که پرداختن به آنتالپی دشوارتر است. دلایل متعددی با انحلال/حذف در صحنه مرکزی وجود دارد. به طور خلاصه، من به کنار گذاشتن چرخه های کلان فکر نمی کنم. من فقط تحت تأثیر برخی از کارهای کریستالوگرافی مبتنی بر قطعه ای هستم که در آن شرکت می کنیم و فکر می کنم که وقتی اشکال خطی را در نظر می گیریم ممکن است اغلب بهتر باشد سهم آنتالپیک را در مولکول هایمان بهبود بخشیم. من دارم عاشق اونها میشم