سال نو همگی مبارک!
همانطور که آزمایشگاه ما فصل جدیدی را در جستجوی ماکروسیکل های زیست فعال باز می کند، فکر کردم مناسب است که اولین پست سال 2014 را به مفهوم کارایی لیگاند اختصاص دهم. همه ما می دانیم که در مورد مولکول های فعال بیولوژیکی یک “پیوستار اندازه” وجود دارد. همه چیز در زیر نور خورشید درگیر تلاش‌های کشف دارو بوده است – از مولکول‌های کوچکی که با استفاده از تعداد انگشت شماری از تماس‌ها به هدف می‌کوبند تا آنتی‌بادی‌هایی که از فعل و انفعالات چند ظرفیتی استفاده می‌کنند. همچنین مشخص است که در طول فرآیند بهینه سازی یک نامزد بالینی، یک ترکیب معمولاً در وزن مولکولی افزایش می یابد. این منطقی است زیرا لشگر شیمیدانان دارویی هر آنچه را که در مقطع کارشناسی ارشد آموخته اند در تلاش برای بهبود قوای ترکیبی پرتاب می کنند. جای تعجب نیست که قدرت در یک سری شیمیایی اغلب به شدت با وزن مولکولی مرتبط است. این موضوع توسط افراد برجسته ای مانند کریس لیپینسکی در فایزر و همچنین محققان سایر شرکت های داروسازی مورد توجه قرار گرفت.
اما در اینجا یک واقعیت جالب وجود دارد: با وجود افزایش وزن مولکولی نامزدهای بالینی، میانگین وزن مولکولی داروها که در توسعه بالینی در هر مرحله بعدی به بازار کاهش می یابد (http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm021053p). جالب نیست؟
در این مرحله است که باید مفهوم کارایی لیگاند را در نظر بگیریم. دومی کاملاً شهودی است: انرژی آزاد اتصال را برای لیگاند تقسیم بر اندازه مولکولی آن نشان می دهد. در این زمینه، مقاله زیر توسط رینولدز و همکاران قابل توجه است: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960894X07005914. با بررسی هزاران مثال، نویسندگان به این نتیجه رسیدند که کارایی لیگاند تا 20 اتم سنگین به سرعت افزایش می‌یابد، اما به بالای 25 اتم سنگین می‌رسد. این “عدد جادویی” 25 تقریباً با اندازه یک توالی سه پپتیدی مطابقت دارد. در واقع، یک مقاله عالی وجود دارد جی. مد. شیمی. که توالی های “ممتاز” اسیدهای آمینه را مورد بحث قرار می دهد. این نسخه خطی بر اهمیت نقوش تری پپتیدی به دلیل حداکثر بازده لیگاند به دست آمده در حدود 25 اتم سنگین تاکید می کند (http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm1012984).
RGD (آرژنین-گلیسین-اسپارتیک اسید) نمونه ضرب المثلی یک موتیف سه پپتیدی ممتاز است. RGD که توسط Erkki Rouslahti (اکنون در UCSB) با استفاده از نمایش فاژ کشف شد، برآمدگی روی سطح فیبرونکتین است (در زیر نشان داده شده است). این ناحیه از فیبرونکتین در تعامل آن با گیرنده های اینتگرین واسطه می شود. همانطور که می دانید، توالی RGD کاربردهای متعددی در زمینه پپتیدهای حلقوی پیدا کرده است. طبیعت واقعاً با این حلقه چیزی به ما می‌گوید و چرخه‌سازی را به عنوان وسیله‌ای برای طراحی پپتیدومیمتیک پیشنهاد می‌کند. اما بیایید در مورد آن فکر کنیم: چند دیگرسکانس‌های کشف‌نشده، شبیه RGD در کمین هستند؟ من شرط می بندم که تعداد زیادی وجود دارد … ما باید آنها را پیدا کنیم.
