اوایل امروز در بوستون بودم، جایی که در AstraZeneca سخنرانی کردم (در واقع، مکان دقیق Waltham، Mass بود). شاگرد سابق من تیم راسموسون اکنون در آنجا کار می کند، بنابراین دیدن دوباره او بسیار عالی بود. دکتر اسکات کاون میزبان من بود و او مسئول آوردن من به سایت آنها بود. در طول روز با افراد زیادی ملاقات کردم و پیامی بسیار منسجم شنیدم که نشان می‌دهد ماکروسیکل‌ها یکی از جالب‌ترین کالاها در کشف مواد مخدر امروزی هستند. یکی از دلایلی که اسکات مرا به خدمت گرفت، همکاری مداوم بین AstraZeneca و Encycle Therapeutics (http://www.encycletherapeutics.com) بود، شرکتی که من با MarS Innovations در سال 2012 شروع کردم. Encycle اکنون 8 کارمند دارد و در تعقیب چندین هدف اختصاصی علاوه بر همکاری با AstraZeneca، Merck، GSK و Pfizer. ما به زودی وب سایت خود را به روز خواهیم کرد، پس با ما همراه باشید! من از استقبال گرمی که پلتفرم ما در AstraZeneca دریافت کرد، تشویق شدم. این علاقه انگیزه بیشتری برای تلاش سخت برای رسیدن به نقاط عطف ما فراهم می کند. من می خواهم تاکید کنم که ما با یک تیم عالی به رهبری پروفسور اریک مارسالت از دانشگاه شربروک با هم کار می کنیم. ما با هم در حال جمع آوری مجموعه ای چشمگیر از ماکروسیکل ها هستیم که با استفاده از طیف وسیعی از تکنیک ها ارزیابی می شوند.

من امروز قصد ندارم در مورد هیچ یک از دستاوردهای Encycle صحبت کنم، اگرچه می توانم در تمجید از زحمات تیم ما چیزهای زیادی بگویم. به محض اعلام برخی شرکت‌ها (امیدوارم به زودی) به این موضوع با جزئیات اشاره خواهد شد. در عوض، من می‌خواهم در مورد موضوعی بحث کنم که همچنان چالش‌هایی را در حوزه کلی ماکروسیکل‌های پپتیدی ایجاد می‌کند. این مولکول ها به طور قابل ملاحظه ای بزرگتر از همتایان مولکولی کوچک خود هستند. ماکروسیکل ها به دلیل وجود پیوندهای آمیدی متعدد، سطح سطح قطبی بالایی دارند. این امر عبور آنها از غشاهای سلولی را دشوار می کند، چیزی که در گذشته وقتی گفتم کنترل پیوندهای هیدروژنی درون مولکولی کلید کاهش سطح قطبی این مولکول ها است، اشاره کردم. logD یا لگاریتم نسبت غلظت یک مولکول معین در اکتانول به غلظت آن در آب در pH معین، یکی از معیارهایی است که به طور گسترده برای ارزیابی چربی دوستی استفاده می شود. logD را می توان به صورت تجربی اندازه گیری کرد و با احتیاط هایی که وجود دارد، می توان آن را به طور قابل اعتماد محاسبه کرد اختلافات بزرگ بین آزمایش و محاسبات در مورد مولکول هایی که می توانند پیوندهای هیدروژنی درون مولکولی ایجاد کنند. اتفاقاً این مشکل حتی ترکیبات نسبتاً ساده را نیز تحت تأثیر قرار می دهد. هنگام بازدید از AstraZeneca، به من یادآوری شد که logD محاسبه‌شده دو مولکول زیر یکسان است، اگرچه مقادیر تجربی به دلیل وجود پیوند هیدروژنی درون مولکولی در مورد اول بسیار متفاوت است.

اگر مردم با چنین چیزهای ساده ای مشکل دارند، فقط به کابوس هایی فکر کنید که وقتی صحبت از حلقه های غول پیکر با فضای ساختاری غنی به میان می آید. ما واقعاً به بهبود رویکردهای محاسباتی نیاز داریم تا بتوانیم کتابخانه های مجازی ماکروسیکل ها را برشماریم. حدس می زنم این پیام امروز باشد. بار دیگر، امروز یک بازدید یک روزه عالی از بوستون بود، بنابراین از تیم و اسکات تشکر می کنم (من آن رستوران ونزوئلا را دوست داشتم!).