من قصد دارم در مورد کارهای انجام شده توسط سرژ زارتسکی و دکتر کانر اسکالی در آزمایشگاهم صحبت کنم. سرژ دانشجوی دکترا است، در حالی که کانر یک دانشیار پژوهشی است. یکی از اهداف دیرینه ما درک رابطه ساختار/عملکرد ساختارهای پیچیده ماکروسیکلیک است. ما تنها کسانی نیستیم که این نوع تحقیقات را انجام می‌دهیم، زیرا یک عجله طلای واقعی برای شناسایی ماکروسیکل‌های پپتیدی وجود دارد که از نظر نفوذپذیری سلولی به مولکول بدنام سیکلوسپورین نزدیک می‌شوند. البته این تنها یکی از بسیاری از خواص جالبی است که ماکروسیکل ها ممکن است داشته باشند. فکر می‌کنم آنچه کار ما را متمایز می‌کند، تعهد قاطع به مطالعات ساختاری دقیق است، کاری که مردم همیشه انجام نمی‌دهند، به‌ویژه در جامعه پپتید. من فکر می کنم این علاقه به خصوصیات ساختاری از کار ما در شیمی مولکول های کوچک ناشی می شود، که تمرکز اصلی روش شناختی ما بوده است.

سرژ و کانر یک سیستم قوی ایجاد کرده اند که ما را قادر می سازد تا به سرعت طیفی از عناصر کنترلی را در ماکروسیکل ها شناسایی کنیم. در این زمینه، اگر به تلاش های پیشگام دکتر ویشال رای (در حال حاضر یکی از اعضای هیئت علمی IIT بوپال، هند) اشاره نکنم، نادیده گرفته می شوم. ویشال چندین سال پیش کار فوق دکتری خود را در آزمایشگاه ما انجام داد. از نظر کار ساختاری، ما تلاش می کنیم تا ماکروسیکل های پیچیده را با استفاده از ترکیبی از NMR و کریستالوگرافی اشعه ایکس درک کنیم. در زیر یک تصویر گرافیکی و پیوندی به مقاله اخیر سرژ و کانر آمده است. یک ماکروسیکل حاوی آزیریدین یک نقطه ورود معمولی به تلاش های ما است. از آنجایی که نیتروژن آزیریدین به خوبی با گروه کربونیل مجاور ترکیب نمی شود، این ساختار خاص بسیار روان است. با این حال، وقتی حلقه سه عضوی را از طریق باز شدن حلقه هسته دوست درگیر می‌کنید، همه چیز تغییر می‌کند. ساختار به گونه ای تا می شود که زنجیره جانبی (به رنگ آبی) به عنوان یک مرکز عمل می کند و پیوندهای هیدروژنی را در اطراف آن سازماندهی می کند. نکته مهم این است که این وضعیت به شیوه ای متفاوت حل می شود. نمودار سوم با ساختار NMR راه حل اخیر ما مطابقت دارد و نشان می دهد که چگونه گروه آبی در زیر حلقه در مقایسه با موقعیتی که در حالت کریستالی دارد، “نوسان” می کند. مقادیر عددی در خاکستری نشان دهنده تغییر شیمیایی با تغییر دما است. این یک راه خوب برای تعقیب هیدروژن هایی است که در پیوندهای هیدروژنی نقش دارند.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/chem.201303453/suppinfo

درس‌های زیادی می‌توان از این مطالعه استخراج کرد. یک امکان استفاده از رفتار “پیوند آبی” و زنجیره های جانبی نخ از طریق مرکز حلقه است که همیشه رویای من بوده است. من فکر می کنم که مادر طبیعت سعی دارد با نشان دادن اینکه چگونه گروه آبی در هر دو حالت جامد و محلول به مرکز حلقه “چسبانده شده” به ما چیزی بگوید. احتمالاً باید برای اهداف “نخ زدن” خود، مدتی را صرف بهینه سازی اندازه ماکروسیکل کنیم. فکر می‌کنم ممکن است از ساختار محصول طبیعی زیر که توسط نار و همکارانش توضیح داده شده است (کد پی دی‌بی 3NJW) درس بگیریم. یک حلقه نسبتا کوچک (بر اساس استانداردهای پروتئینی) و یک نخ سرخابی که از وسط آن بافته شده است را مشاهده خواهید کرد. اتفاقا این اولین ساختار اشعه ایکس از پپتید کمند است! این ساختار زیبا در برابر پروتئولیز فوق العاده پایدار است.