بتالاکتام ها از دیرباز آنتی بیوتیک های منتخب در مبارزه با آن بوده اند S. aureus عفونت‌ها، اما مقاومت در برابر این مولکول‌ها ظاهر شده و زنگ‌های هشدار را ایجاد کرده است. MRSA یا استافیلوکوک مقاوم به متی سیلین، به دلیل به اصطلاح PBP ها (پروتئین های اتصال به پنی سیلین) برای مدت طولانی یک نگرانی رو به رشد بوده است. بتالاکتام‌ها به‌طور برگشت‌ناپذیر سرین محل فعال PBP را آسیله می‌کنند که منجر به مرگ باکتری‌ها می‌شود. در مقابل، PBP2a در برابر مهار اساساً تمام بتالاکتام‌های موجود تجاری مقاوم است. در زیر ساختار بتالاکتام تعمیم یافته و دشمن PBP2 آن را مشاهده می کنید.

راه های زیادی برای نزدیک شدن به مشکل ایجاد آنتی بیوتیک های جدید، به ویژه انواع غیر بتالاکتام (برای دور زدن مقاومت) وجود داشته است. به ناچار، این روش‌ها نیازمند غربالگری مجموعه‌های بزرگی از مولکول‌ها هستند. من مجذوب یک کاغذ در شدم JACS منتشر شده توسط چانگ و همکارانش از دانشگاه نوتردام. در جستجوی بازدارنده‌های بالقوه، نویسندگان 1.2 میلیون ترکیب از پایگاه داده ZINC را در برابر ساختار اشعه ایکس PBP2a MRSA غربال کردند. پایگاه داده ZINC توسط آزمایشگاه Shoichet در UCSF ایجاد شد (برایان اکنون در دانشگاه تورنتو است و همچنین عضو SAB Encycle Therapeutics است، شرکتی که در سال 2012 راه اندازی کردم). کمپلکس های به دست آمده با استفاده از این روش با استفاده از DOCK، Gold، FlexX و ChemScore امتیازدهی شدند. پس از آن، 29 مولکول سنتز و/یا خریداری شد. ترکیب سرب نشان داده شده در زیر با استفاده از یک کمپین مصنوعی نسبتاً کوچک تولید شده است که ویژگی اصلی جذاب در اینجا است. این اگزادیازول جایگزین شده موجودیت هیجان انگیزی است که راه جدیدی برای کشف مهارکننده های غیر بتالاکتام PBPs ارائه می دهد. شاید بپرسید درس اصلی اینجا چیست؟ من فکر می کنم این یک وعده روشن و قابل اثبات برای پرداختن به مشکلات مهم با استفاده از الگوریتم های اتصال مدرن است. مقالاتی از این قبیل بر قدرت غربالگری مجموعه های مجازی تاکید می کند.

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja500053x